RDC和ADC药物专利保护异同浅析

一、前言

随着核素药物偶联物（RDC）PLUVICTO® (lutetium Lu 177 vipivotide tetraxetan)在医药市场大放异彩，RDC已成为生物医药界继抗体药物偶联物（ADC）后的又一颗新星。RDC与ADC在整体结构上有类似之处，例如均包含靶头、连接子和载荷（payload）。靶头部分负责识别和结合病变细胞，连接子将载荷和靶头连接在一起，载荷实际发挥治疗或诊断作用。这种特殊的结构使RDC与ADC都面临较为复杂的技术和专利问题。

在技术上，开发RDC和ADC均需精心设计靶头、连接子和载荷的选择和结合方式，以确保药物的疗效和安全性。在专利上，由于RDC和ADC均涉及多部分组合，各个部分及其组合均可能存在相应的专利保护。因此，RDC/ADC药企既须密切关注他人的可能相关的专利权，以充分了解潜在的专利侵权风险，又应对自己的技术进行合理的专利布局，构筑技术壁垒。

本文简单梳理了RDC和ADC偶联药物在专利保护时需要考虑的共同因素以及RDC偶联药物在专利保护中的独特之处，希望能为相关企业提供一些有益的思路和启示。

二、RDC和ADC偶联药物简介

RDC也称为放射性药物或核药，其与ADC在结构上最大的区别在于载荷不同。ADC偶联药物的载荷为毒素，而RDC偶联药物的载荷为放射性核素。

由于载荷的不同，RDC对连接子的要求与ADC也有所不同。ADC的连接子需要在药物内化至病变细胞后在酶促作用下裂解使毒素脱离靶头发挥细胞杀伤作用；RDC则是在肿瘤细胞附近或细胞内通过发射例如、或γ射线发挥细胞杀伤或显像作用。

此外，RDC与ADC在结构上的另一个不同之处在于靶头。ADC的靶头部分为抗体，但RDC的靶头除了可以为抗体之外，还可以为多肽¹、小分子²，甚至微球^3,4。

三、RDC和ADC专利保护考虑的共同因素

尽管RDC与ADC在结构上存在上述不同，但都具有包含靶头、连接子和载荷的基本结构，因此两者在专利保护策略上有很多相似之处，例如，基于靶头、连接子和载荷等各个部分的改进或者对各个部分的独特组合可能形成平台技术，进而申请平台专利。

就靶头部分而言，其结构可以允许较多的变化，只要能靶向结合靶点即可，因此可以是全新的结构（例如基于全新的抗体、蛋白、或配体），也可以是已知的能够结合靶点的结构。

当靶头为全新时，可以保护靶头本身的结构（例如全新的抗体序列或多肽序列或小分子配体结构），并且可以延伸保护具有该全新靶头的RDC或ADC，靶头以外的其他结构例如连接子和载荷等则可以根据需要任意选择。

当靶头结构已知，但尚未被用于RDC或ADC 时，可考虑通过例如“靶头-连接子-载荷”的基本结构来保护，相当于保护该已知靶头用于RDC或ADC 的用途。如果发明点仅在于将已知靶头结构用于RDC或ADC ，则需要考虑这样的转用是否容易想到；如果是容易想到的，并且也没有预料不到的技术效果，则可能面临创造性的问题。为增加创造性，可以考虑进一步明确连接子的结构特点或载荷的结构特点。

就连接子部分而言， RDC和ADC都可以基于连接子的改进获得平台专利。在ADC领域最早有基于PAB-VC连接子的平台专利。在RDC领域，也有基于连接子结构改进来实现提高靶向性能和改善药物代谢动力学的效果，进而获得平台专利的情形。

四、RDC在专利保护中与ADC的不同之处

RDC因载荷为核素，这使得其在专利保护方面具有一些有别于ADC的独特之处。例如：

第一，不同于ADC领域，在RDC领域较少看到基于载荷部分的平台专利。在ADC领域，对于载荷的改进非常重要，一种好的载荷，往往能衍生出一系列的产品线。例如ADC领域有基于MMAE毒素的ADC平台专利、以及较新的基于Dxd毒素的ADC平台专利。这样的平台专利通常保护“靶头-连接子-载荷”的基本框架，其中包括创新的载荷结构，但靶头部分甚至连接子部分通常并不局限于某个具体分子或某种具体的结构。但在RDC领域，载荷通常是天然的同位素。由于天然的同位素并非全新的物质，且同位素标记也是常见的检测方式，因此往往难以基于同位素载荷形成RDC技术平台专利。

第二，作为RDC的载荷，核素的用途比较多样化，可以用于诊断、或治疗、或诊疗一体化，因此对RDC的用途进行专利保护时需要进行更加周全的考虑。诊断性核素包括发射正电子的放射性同位素（例如：18F、68Ga）和发射γ射线的放射性同位素（例如, 177Lu）；治疗性核素包括发射β射线（例如，90Y、177Lu）、螺旋集电子（例如，177Lu）或a射线的核素⁵。有些放射性核素既可以用于诊断，又可以用于治疗，例如131I，177Lu、166Ho，这使得可更方便地实现诊疗一体化和精准肿瘤医疗。再例如，不同的核素组合也可以实现诊疗一体化，例如，68Ga/177Lu的组合、152Tb (PET)或155Tb (SPECT)与161Tb或149Tb的组合、64Cu (PET)/67Cu的组合和203Pb (PET)/212Pb的组合 。这些独特的特点都为RDC的用途保护提供了一些不同于ADC的新的角度。

第三，RDC也可以通过“靶头-连接子”的形式来保护，而不限定载荷部分。这有些类似于化合物中间体。考虑到核素，特别是金属核素，可以通过络合的方式掺入，最终形成RDC，因此，与金属核素络合之前的化合物中间体也是非常重要的一个保护环节。

第四，当RDC的载荷为金属核素时，RDC的连接子通常包含螯合基团（该螯合基团可以与金属核素形成络合物）。对于不同的金属类核素，可以设计不同的螯合基团以达到期望的螯合效果，进而可能可以获得保护金属类核素与螯合基团组合的平台专利。

第五，可以基于改进的核素络合物形成工艺申请RDC平台专利。由于核素不断释放的高能射线会导致连接子化学键的断裂，因此，RDC在稳定性和保质期方面面临着其独有的技术问题。相应地，为解决这样的技术问题，可以形成一些新的平台专利，例如，有专利保护核素络合物形成的改进的工艺（例如，添加稳定剂），以提高RDC稳定性以及延长保质期。

结语

总的来说，ADC和RDC偶联药物在生物医药界具有巨大的潜力，但同时也需要面对技术复杂性和法律风险等问题。对于相关企业和研究人员来说，需密切关注相关技术的发展趋势和法律环境的变化，以便更好地推动RDC和ADC偶联药物的研究和应用。

本文旨在梳理RDC和ADC的结构相似性以及它们在专利策略上的关键差异，为生物医药领域的专业人士提供关于RDC和ADC的专利保护的洞见。值得强调的是，无论是RDC还是ADC，有效的专利布局和技术创新对于在竞争激烈的市场中维持优势至关重要。对于相关企业和研究人员来说，需密切关注相关技术的发展趋势以及值得进行专利布局的技术要点，希望本文能在这方面提供一些有益的思路和启示。

1. 例如，Dotatate (Lutathera) （2018年获FDA批准上市，靶头为靶向神经性内分泌瘤的生长抑素受体（SSTR）的多肽）

2. 例如，Pluvicto （2022年获FDA批准上市，靶头为靶向前列腺特异性膜抗原（PSMA）的小分子）.

3. 例如，钇-90玻璃微球

4. Sgouros et al., Radiopharmaceutical therapy in cancer: clinical advances and challenges. Nat Rev Drug Discov. 2020 Sep;19(9):589-608.

5. Sgouros et al., Radiopharmaceutical therapy in cancer: clinical advances and challenges. Nat Rev Drug Discov. 2020 Sep;19(9):589-608.