医药企业研发外包模式之科创板审核要点

截至目前，已有数十家主要从事创新药或生物类似药研发及生产的医药企业申报科创板上市，除了部分企业已问询但尚未披露问询回复内容或者已受理尚未被问询外，绝大部分企业都会因研发业务外包（采购CRO服务）而被上海证券交易所（以下简称“上交所”）关注。

CRO（Contract Research Organization，合同研究组织）是指根据负责临床试验的发起、管理和提供临床试验经费的公司、组织或者机构签订的合同授权，执行前述主体在临床试验中的某些职责和任务的单位，通常分为临床前CRO与临床CRO两类。临床前CRO主要提供药物筛选、化学合成、药物改性、原料及制剂工艺、样本制备、原料药及制剂质量、原料药及制剂样本制备、药理毒理研究、药代动力学研究、药效学研究等服务；临床CRO主要提供Ⅰ至Ⅳ期临床试验技术、临床试验数据管理与统计分析、注册申报等服务。

根据上交所科创板股票发行上市审核平台所公开发布的信息，截至2019年12月31日，科创板审核中的医药企业涉及对外采购CRO服务的主要情况汇总如下：

基于上述案例，我们梳理归纳了上交所对科创板医药企业涉及研发外包模式（采购CRO服务）的关注要点，具体分析如下。

要点一：CRO服务的合规性

CRO作为一种专业性极强的合同外包行业，其业务合规性问题历来属于上市审核的重点问题，医药企业在科创板上市同样也会因研发活动涉及采购第三方提供的CRO服务而被上交所问询。例如，上交所在神州细胞、艾迪药业、君实生物等公司的上市问询函中，对于发行人合作的CRO服务供应商是否具备相应的资质、进行临床试验是否符合相关法律法规和规范要求、是否存在违反伦理道德等情况进行了问询。

1、 业务资质

国家药品监督管理局曾于1999年10月15日制定了《药品研究机构登记备案管理办法（试行）》，要求凡在我国为申请药品临床试验和生产上市而从事研究的机构，应依照该办法登记备案。但该药品研究机构的登记备案工作未能实际开展，目前CRO机构开展与临床试验相关的服务活动，无法依据上述规定向当地药品监督管理部门办理药品研究机构的登记备案工作。实践中，各地药品监督管理部门也并不受理关于药品研究机构的登记备案申请。

因此，实践中CRO机构本身无需取得特殊资质，但其开展临床前研究及临床研究等需要依据《药品管理法》、《药品注册管理办法》等药物研究与注册申报监督管理方面的法律法规和各项目技术指导原则开展工作。此外，如CRO机构从事的业务涉及其他特殊资质的，还需取得相应的批准、备案或许可，例如：

2、 业务活动合规性

如上所述，除业务资质外，上交所通常还会关注发行人委托CRO机构开展临床试验是否符合相关法律法规和规范要求。开展药物临床研究，必须获得国家药品监督管理局颁发的药物临床试验批件/临床试验默示许可（由医药企业取得）和药物临床试验伦理委员会颁发的伦理委员会批件（由药物临床试验机构取得）方能实施。在进行临床研究的过程中，参与临床研究的各方在研究过程中应当严格遵守《药物临床试验质量管理规范》的有关规定。

值得注意的是，根据2019年7月1日起实施的《人类遗传资源管理条例》，为获得相关药品和医疗器械在我国上市许可，在临床机构利用我国人类遗传资源开展国际合作临床试验、不涉及人类遗传资源材料出境的，不再需要取得遗传办的批准。但是，合作双方在开展临床试验前应当将拟使用的人类遗传资源种类、数量及其用途向国务院科学技术行政部门备案。

针对上述审核关注点，建议医药企业在选择CRO合作机构时，做好充分核查工作，确保合作的 

CRO机构具有从事相关业务所需的资质，并在开展临床试验前取得有关批准、备案或许可；同时，在与CRO签署委托研发合同时，建议对CRO机构的业务资质和研发活动的合规性进行约定，并在项目执行的过程中加强监督管理。

要点二：CRO机构的选择、确定及管理机制

从目前已申报科创板企业的上交所问询内容来看，上交所通常会关注医药企业对CRO机构的选择、确定及管理机制，如何评估研发外包机构提供的服务，包括衡量服务标准和结果的主要定量和定性指标等方面，以及与CRO机构是否存在纠纷或者潜在纠纷。如上交所在微芯生物、泽璟制药、百奥泰等公司的上市问询函中均提出了此类问题。

针对上述审核关注点，建议医药企业根据自身的内部管理制度从审批流程、合同管理、过程管理、质量监控与跟踪、验收依据、预算管理和财务监督、绩效考核等方面对CRO机构的筛选及研发外包项目进程等方面加强对CRO业务合作的日常监督及管理，例如可在下述方面加强管理：

要点三：采购CRO服务的依赖性、必要性及公允性

由于CRO服务的便利性和专业性，越来越多的医药企业花费大量的资金用于采购CRO服务，因此上交所审核时还会关注该等采购服务是否必要、价格是否公允、是否存在利益输送、是否对供应商（CRO机构）存在依赖等情形，并要求披露主要CRO机构的基本情况、CRO服务的具体内容和所属研发阶段及对应支出金额、报告期内委托研发费用占研发投入的比例，并说明是否符合行业惯例、对产品研发的贡献程度。

值得注意的是，上交所还会关注申报企业委托研发费用的趋势走向。例如，博瑞医药的委托研发费用在报告期内大幅增加，上交所据此要求其进一步披露费用的具体构成、分析相关原因、与可比上市公司研发投入占比差异情况及原因，以及说明内控制度是否健全且被有效执行。

1、 依赖性

一般情况下，由于CRO服务内容同质化严重，且同行业公司较多，医药企业完全可以根据项目研发的实际情况及整体需要，较为灵活地选择CRO机构提供相关服务，因此医药企业对CRO机构通常不存在严重依赖的情形。在核心技术方面，包括前沿生物、博瑞医药、南新制药等在内的数家申报企业均被上交所问询研发外包在公司研发体系中的作用、持续经营能力是否依赖CRO机构等事项，如果发行人的关键核心技术对CRO机构存在过度依赖，将会被上交所质疑其持续经营能力和持续研发能力。同时也需要关注CRO机构终止合作或转与第三方合作是否会对公司的研发及生产经营产生重大不利影响，如吉贝尔药业就被上交所问询此类问题。

2、 必要性及公允性

此外，如发行人存在从关联方处采购CRO服务的情形，还需格外关注关联交易的必要性和公允性，具体可以结合市场格局、同行业公司以及市场上同类同质服务进行解释，例如：

• 在必要性层面，通常从CRO机构的行业口碑、成熟的质量管理和流程、团队的能力和人数、地域覆盖的广度以及目标适应症领域以往的经验和成绩等方面切入，说明与关联方合作的商业合理性及必要性；

• 在公允性层面，通常可以从委托研发服务的具体内容、结算方式、委托费用及占比情况与同行业公司是否存在重大差异、关联交易与非关联交易的比例等方面切入，说明与关联方合作的公允性。

此外，如果CRO机构是发行人实际控制人控制的其他企业，还需注意该等情形是否影响发行人的独立性，如上交所因质疑神州细胞的独立性而向其问询关联方CRO机构提供的科研试剂及技术服务是否对发行人的临床前研发活动起到关键作用、生产工艺过程的各个环节优化是否依赖CRO机构的相关技术、发行人是否具备其他替代方等问题。

针对上述审核关注点，建议医药企业在委托CRO机构进行药物研发时，应在自身对研发进行整体设计和把控的前提下，自主完成核心环节，部分非核心及政策要求由具备相关资质机构完成的环节或事项，采取委外研发方式解决，并确保该等委托研发不会导致对CRO机构的依赖性。如医药企业综合判断后决定委托关联方进行研发的，还需确保该等选择的必要性和公允性以及公司独立性，并确保根据公司治理制度由董事会/股东会（股东大会）就该等关联交易作出决议后方可实施。

要点四：CRO服务合同主要约定和实际执行情况

针对医药企业与CRO机构签署的服务协议，上交所通常会关注协议约定及执行情况，例如各方权利义务分配和费用承担、CRO服务中的技术保密措施及实际效果、研究成果的权利归属、产品质量及临床试验纠纷责任分摊的具体安排等。此外，上交所在神州细胞、君实生物、复旦张江、特宝生物等上市问询函中，对于发行人在研发过程中参与的环节、是否可以独家申请注册证书、是否拥有完整的知识产权和所有权、是否能独家使用、是否会造成发行人产品竞争力被削弱等事项亦有关注。

在CRO合同的审核关注点中，尤以研究成果的权利归属最为重要。根据意思自治原则，医药企业与CRO机构可以就知识产权归属问题在协议中作出明确约定。通常情况下，CRO机构在临床前/临床试验研究服务过程中形成的所有数据、信息、成果、资料等所有权和知识产权，以及在临床试验过程中获取的相关数据、资料均属于医药企业所有，CRO机构不拥有研究成果的所有权。

值得注意的是，根据《合同法》的相关规定，CRO合同履行过程中产生的技术成果的归属，要取决于当事人选择以何种方式保护所取得技术成果。参考《合同法》的有关规定，医药企业与CRO的法律关系主要可以分为：委托开发、合作开发、技术咨询和技术服务等几类法律关系。在合同双方没有约定的情况下，《合同法》默认按照以下原则分配技术成果的所有权归属（如双方另有约定则从其约定）：

• 对于委托开发形成的发明创造，申请专利的权利属于研究开发人，但医药企业作为委托人可以免费实施该专利；如果研究开发方转让专利申请权的，委托人享有以同等条件优先受让的权利（《合同法》第339条）；

• 对于合作开发形成的发明创造，申请专利的权利属于合作开发的当事人共有。一方转让其共有的专利申请权的，另一方享有同等条件下的优先受让权。如果一方不同意申请专利，则另一方也不能申请（《合同法》第340条）；

• 对于委托开发或合作开发形成的技术秘密成果，当事人均有使用和转让的权利，但委托开发的研究开发人不得在向医药企业交付研究开发成果之前，将研究开发成果转让给第三人（《合同法》第339条）；

• 对于技术咨询合同、技术服务合同形成的技术成果，如果是CRO机构利用医药企业提供的技术资料和工作条件完成的新的技术成果，属于CRO机构；如果是医药企业利用CRO机构的工作成果完成的新的技术成果，属于医药企业（《合同法》第363条）。

由上可知，在合同未作约定的情况下，医药企业并不当然享有研发外包形成的全部技术成果。因此，建议医药企业在CRO合同中就技术成果归属问题、合同双方的知识产权的范围和界限等作出明确约定，以免未来引起纠纷。

针对上述审核关注点，建议医药企业在研发外包环节注意采用外包服务的商业模式不会影响其产品的独家申请注册证书的权利，研发外包服务为单纯的付费购买劳务性质的技术服务、不涉及公司产品的知识产权或所有权共享；并且在外包服务内容中，公司应注意保护自己的核心技术和技术秘密，不透露与CRO机构技术无关的信息，使CRO机构无法了解公司产品的关键核心技术，以避免泄露公司的商业秘密或削弱公司的竞争力；同时，加强CRO业务风控意识，完善与CRO机构的合作协议条款，明确约定知识产权归属及保密义务。

结论及建议

综上，医药企业涉及的研发外包模式往往会成为上交所问询的重点，通常会围绕CRO业务的合规性问题、CRO机构的选择、确定及管理机制问题、对CRO机构是否存在依赖性、采购CRO服务的必要性及公允性以及CRO服务合同主要约定和实际执行情况等展开问询。

考虑到上交所对于此类问题的关注度，我们建议，医药企业在日常经营中应保证研发外包模式符合法律法规及行业惯例，研发外包情形不影响公司的“科创”属性，尤其是公司的核心技术不能依赖于CRO机构，研发外包具有必要性和公允性，同时不影响公司的独立性，与CRO机构的合同条款加强知识产权权属约定及保密条款约定等风险控制。

受限于篇幅，上述针对医药企业研发外包模式的科创板审核要点进行讨论，希望帮助读者了解科创板审核的方向和要求，并为拟申报或正在申报的科创板企业提供参考和借鉴。