新规简析——《医疗器械注册与备案管理办法》

一、前言

《医疗器械注册管理办法》自2000年4月10日首次生效以来，分别于2004年、2014年进行了两次修订；在《医疗器械监督管理条例（2021修订）》出台以后，为贯彻《医疗器械监督管理条例》，国家药品监督管理局于2021年3月26日发布了《医疗器械注册管理办法（修订草案征求意见稿）》。2021年8月26号，市场监督管理总局发布了《医疗器械注册与备案管理办法》（以下简称“《2021管理办法》”），自2021年10月1日生效。2021年9月28日，国家药品监督管理局又发布了通告，就《2021管理办法》实施的相关事项，例如《2021管理办法》实施前已受理注册申请项目的处理等进行了说明。

在《2021管理办法》出台之前，2021年6月1日起实施的《医疗器械监督管理条例》全面落实了医疗器械注册（备案）人（MAH）制度，《2021管理办法》从医疗器械的注册、备案及其监督管理方面进一步明确了医疗器械注册（备案）人制度，同时强调了医疗器械注册（备案）人承担医疗器械全生命周期的相关法律责任。同时，与2014年修订的《医疗器械注册管理办法》（以下简称“《2014管理办法》”）相比，《2021管理办法》进一步细化了医疗器械注册与备案管理制度，落实“放管服”改革要求，鼓励创新发展，丰富监管手段，并对注册审评审批程序进行了优化。

二、 修订要点简析

2014年修订的《医疗器械注册管理办法》共11章82条；修订后的《2021管理办法》共10章124条，比2014年的版本增加了第四章特殊注册程序及第七章工作时限的相关规定。

以下就《医疗器械注册与备案管理办法》的修订要点及亮点进行简析：

1、 进一步落实医疗器械注册（备案）人制度，强调医疗器械注册（备案）人应当加强医疗器械全生命周期管理

《2021管理办法》首先对“医疗器械注册”与“医疗器械备案”做出了定义。“医疗器械注册”是指医疗器械注册申请人依照法定程序和要求提出医疗器械注册申请，药品监督管理部门依据法律法规，基于科学认知，进行安全性、有效性和质量可控性等审查，决定是否同意其申请的活动；“医疗器械备案”是指医疗器械备案人依照法定程序和要求向药品监督管理部门提交备案资料，药品监督管理部门对提交的备案资料存档备查的活动。第一类医疗器械实行备案管理，第二类及第三类器械实行注册管理。

其次，《2021管理办法》进一步强调了医疗器械注册人、备案人应当加强医疗器械全生命周期质量管理，对研制、生产、经营、使用全过程中的医疗器械的安全性、有效性和质量可控性依法承担责任。对于境外注册人、备案人，要求其指定中国境内的企业法人作为代理人，办理医疗器械注册、备案事项；代理人还应当依法协助注册人、备案人履行《医疗器械监督管理条例》第二十条第一款规定的义务，并协助境外注册人、备案人落实相应法律责任。

2、 明晰各监管部门的职责

《2021管理办法》对国家药品监督管理局、国家药品监督管理局直属单位及省市级药品监督管理部门的职责做了明确，具体如下列表格所示：

3、 豁免境外创新医疗器械在中国境内申请进口医疗器械注册或备案的上市证明文件要求

《2014管理办法》要求申请注册或办理备案的进口医疗器械应在申请人/备案人注册地或者生产地址所在国家(地区)已获准上市销售，《2021管理办法》则明确了如果境外创新医疗器械未在申请人/备案人注册地或者生产地所在国家（地区）上市，则其申请进口医疗器械注册/备案不需提交相关文件。

4、 新增特殊注册程序

《2021管理办法》的最大亮点之一，应属新增的第四章“特殊注册程序”，该章节规定了三种特殊的医疗器械注册程序，分别为创新产品注册程序、优先注册程序及应急注册程序。特殊注册程序的适用情形总结如下： 

此外，《2021管理办法》特别规定国家药品监督管理局对临床急需医疗器械实行优先审批，对创新医疗器械实行特别审批，鼓励医疗器械的研究与创新，推动医疗器械产业高质量发展。

5、 明确产品研制原则与要求，新增非临床研究的要求与拓展性临床试验规定

《2021管理办法》首次明确了产品的研制应当遵循风险管理原则，即确保产品所有已知和可预见的风险以及非预期影响最小化并可接受，保证产品在正常使用中受益大于风险。

《2021管理办法》同时首次明确了医疗器械研制者应当根据产品适用范围和技术特征开展医疗器械非临床研究。非临床研究包括产品化学和物理性能研究，电气安全研究，辐射安全研究，软件研究，生物学特性研究，生物源材料安全性研究，消毒、灭菌工艺研究，动物试验研究，稳定性研究等。

此外，《2021管理办法》还新增了拓展性临床试验的规定，具体地，对正在开展临床试验的用于治疗严重危及生命且尚无有效治疗手段的疾病的医疗器械，经医学观察可能使患者获益，经伦理审查、知情同意后，可以在开展医疗器械临床试验的机构内免费用于其他病情相同的患者，其安全性数据可以用于医疗器械注册申请。

6、 科学设置临床评价要求，调整临床评价与临床试验的适用情形

《2021管理办法》首先调整了临床评价的概念，即医疗器械临床评价是指采用科学合理的方法对临床数据进行分析、评价，以确认医疗器械在其适用范围内的安全性、有效性的活动。具体就临床评价的适用情形而言，原则上医疗器械产品的注册、备案，应当进行临床评价，除非其属于以下情形之一的，则可以免于进行临床评价：（1）工作机理明确、设计定型，生产工艺成熟，已上市的同品种医疗器械临床应用多年且无严重不良事件记录，不改变常规用途的；（2）其他通过非临床评价能够证明该医疗器械安全、有效的。免于进行临床评价的，可以免于提交临床评价资料，此外，申请人还应当及时关注由国家药品监督管理局制定、调整并公布的免于进行临床评价的医疗器械目录。

若不属于可以免于进行临床评价的医疗器械，则应通过以下两种途径开展临床评价：（1）对同品种医疗器械临床文献资料、临床数据进行分析评价；以及（2）开展临床试验。已有临床文献资料、临床数据不足以确认产品安全、有效的医疗器械，应当开展临床试验。

7、 新增严重不良事件风险控制及暂停或终止要求

《2021管理办法》新增了严重不良事件的风险控制机制。具体地，医疗器械临床试验期间出现的临床试验医疗器械相关严重不良事件，或者其他严重安全性风险信息，临床试验申办者应当按照相关要求，分别向所在地和临床试验机构所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门报告，并采取风险控制措施；若医疗器械临床试验中出现大范围临床试验医疗器械相关严重不良事件，或者其他重大安全性问题时，申办者应当暂停或者终止医疗器械临床试验，分别向所在地和临床试验机构所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门报告。未按照前述要求施行风险控制措施的或未暂停或者终止的，省、自治区、直辖市药品监督管理部门依法责令申办者采取相应的风险控制措施。

8、 新增质量管理体系的核查并明确体系核查的重点及样品真实性检查的要求

《2021管理办法》规定申请人、备案人应当建立与产品相适应的质量管理体系，并保持有效运行，且申请人应当在申请注册时提交与产品研制、生产有关的质量管理体系相关资料，受理注册申请的药品监督管理部门在产品技术审评时认为有必要对质量管理体系进行核查的，应当组织开展质量管理体系核查，并可以根据需要调阅原始资料。质量管理体系核查的重点是对申请人是否按照医疗器械生产质量管理规范的要求建立与产品相适应的质量管理体系，以及与产品研制、生产有关的设计开发、生产管理、质量控制等内容进行核查。在核查过程中，应当同时对检验用产品和临床试验产品的真实性进行核查，重点查阅设计开发过程相关记录，以及检验用产品和临床试验产品生产过程的相关记录。提交自检报告的，应当对申请人、备案人或者受托机构研制过程中的检验能力、检验结果等进行重点核查。

9、 新增了附条件批准的医疗器械上市后的相关要求及应当予以注销的情形

《2021管理办法》规定了对用于治疗罕见疾病、严重危及生命且尚无有效治疗手段的疾病和应对公共卫生事件等急需的医疗器械，药品监督管理部门可以作出附条件批准的决定。就附条件批准的医疗器械，要求医疗器械注册证中须载明有效期、上市后需要继续完成的研究工作及完成时限等相关事项；此外，要求注册人应当在医疗器械上市后收集受益和风险相关数据，持续对产品的受益和风险开展监测与评估，采取有效措施主动管控风险，并在规定期限内按照要求完成研究并提交相关资料，若注册人逾期未按照要求完成研究或者不能证明其受益大于风险的，注册人应当及时申请办理医疗器械注册证注销手续，药品监督管理部门可以依法注销医疗器械注册证。

10、 增加唯一标识制度的表述，推动该制度分步实施

医疗器械唯一标识（Unique Device Identification，简称“UDI”）好比医疗器械的身份证，UDI体系的建立有助于实现医疗器械生产、经营、使用各环节的透明化、可视化，提升医疗器械的可追溯性，是医疗器械监管手段创新和监管效能提升的重要手段。

2012年，国务院印发《“十二五”国家药品安全规划》，要求“启动高风险医疗器械国家统一编码工作”。2016年，国务院印发《“十三五”国家药品安全规划》，要求“构建医疗器械编码体系，制定医疗器械编码规则”。2019年5月，国务院办公厅印发《深化医药卫生体制改革2019年重点工作任务》，要求“制定医疗器械唯一标识系统规则”。2019年7月，国家药监局会同国家卫生健康委联合印发《医疗器械唯一标识系统试点工作方案》；同月，经中央全面深化改革委员会第八次会议审议通过，由国务院办公厅印发的《治理高值医用耗材改革方案》中，明确提出“制定医疗器械唯一标识系统规则”。《2021管理办法》明确规定国家药品监督管理局建立并分步实施医疗器械唯一标识制度，此举也表明，不久的将来，UDI体系或将普遍适用于各类医疗器械。

11、 简化并优化注册审批程序

《2021管理办法》还从多个方面进一步简化与优化了医疗器械注册审批程序，包括不限于：

(1)申请注册或者进行备案提交的医疗器械产品检验报告可以是申请人、备案人的自检报告，也可以是委托有资质的医疗器械检验机构出具的检验报告。

(2)明确了申请人通过在线注册申请等途径向药品监督管理部门提交注册申请资料。

(3)特别设立“工作时限”章节，统一规定审批时限；同时，关于时限的延长，特别明确因产品特性以及技术审评、核查等工作遇到特殊情况确需延长时限的，延长时限不得超过原时限的二分之一，经医疗器械技术审评、核查等相关技术机构负责人批准后，由延长时限的技术机构书面告知申请人，并通知其他相关技术机构。

(4)明确延续注册的批准时间在原注册证有效期内的，延续注册的注册证有效期起始日为原注册证到期日次日；批准时间不在原注册证有效期内的，延续注册的注册证有效期起始日为批准延续注册的日期。

三、 过渡期事项说明

如上所述，2021年9月28日，国家药品监督管理局发布了通告（2021年第76号公告），对《2021管理办法》实施的相关事项进行了说明，例如：

(1)关于《2021管理办法》实施前已受理注册申请项目的处理

《2021管理办法》实施前已受理但尚未作出审批决定的注册申请项目，药品监督管理部门按照原规定继续审评审批，符合上市条件的，发给医疗器械注册证。延续注册的注册证有效期起始日按《2021管理办法》执行。

(2)关于补正材料涉及的检验报告

《2021管理办法》实施前已受理但尚未作出审批决定的注册申请项目，如补正材料涉及检验报告，注册申请人应当委托具有资质的医疗器械检验机构出具补充检验报告；如注册申请人的体系核查涵盖了检验能力，也可以按照《2021管理办法》及相关要求提交补充自检报告。

(3)关于新的强制性标准实施之日前受理注册申请项目的审查

对于申请注册的医疗器械，其产品技术要求中引用的强制性标准发生变化的，除国家药监局在发布实施标准文件中另有规定外，在新标准实施之日前受理注册的，可以按照原标准进行审评审批。自新标准实施之日起，企业应当全面实施新标准，产品应当符合新标准要求。

(4)关于进口医疗器械和境内生产的医疗器械注册（备案）形式

进口医疗器械，应当由境外注册申请人（备案人）申请注册（办理备案）；境外企业在境内生产的医疗器械，应当由境内生产的企业作为注册申请人（备案人）申请注册（办理备案）。

四、小结

综上，《2021管理办法》无论是从体例还是内容上，相较《2014管理办法》均做出了不小的变化和改动。这些变化旨在落实国家审评审批制度改革要求及2021年6月1日起实施的《医疗器械监督管理条例》的相关要求，也反映了监管部门细化监管制度、鼓励创新、强化主体责任、落实“放管服”改革要求、优化审评审批手续以及提高监管科学性与效率的决心，对于我国医疗器械审评审批制度的改革和优化具有重大的意义。医疗器械研发和生产企业也应持续关注后续可能不断出台的相关配套政策、规定及文件，积极探索审评审批新路径及可能性。