IVD行业相关实务问题——以癌症早筛赛道为例

近年来，资本市场对医疗健康板块体现出前所未有的投资热情，体外诊断（In Vitro Diagnostic，以下简称“IVD”）行业的癌症早筛赛道尤甚。2020年以来，癌症早筛赛道在国内外资本市场均迎来了跨越式发展，例如：国际上大体量的并购交易频发，包括癌症早筛独角兽Grail被Illumina（ILMN.NASDAQ）以80亿美元收购，癌症筛查公司Thrive被肠癌早筛龙头Exact Sciences（EXAS.NASDAQ）以22亿美元收购等。进入2021年，以癌症早筛赛道为首的IVD行业仍然维持爆发势头：2021年2月18日，“中国癌症早筛第一股”诺辉健康（6606.HK）登陆香港联交所，上市首日股价高开，开盘价对比IPO发行价大涨185.07%，对应市值接近320亿港元。

在资本集体涌向行业头部企业的潮流下，国内癌症早筛赛道上合规化问题的重要性越发凸显。2020年11月9日，国家药品监督管理局（以下简称“国家药监局”）批准了诺辉健康旗下结直肠癌早筛产品常卫清®的创新三类医疗器械注册申请（即KRAS基因突变及BMP3/NDRG4基因甲基化和便隐血联合检测试剂盒（PCR荧光探针法-胶体金法)）¹，并在预期用途中明确常卫清®适用于“40-74岁结直肠癌高风险人群的筛查”。这是国家药监局首次批准、也是目前唯一的癌症早筛产品注册证，而此前市场上存在的IVD试剂多为肿瘤辅助诊断产品。这第一张癌症早筛产品注册证的问世以及诺辉健康后续成功IPO上市，标志着整个癌症早筛行业将逐渐走出监管空白。

本文将对以癌症早筛赛道为例，对新兴IVD企业在不同商业化模式下常见的法律问题进行初步分析，以申芹献。

一、   癌症早筛企业的商业化路径：医院合作模式 vs LDT模式

以癌症早筛服务为例，根据不同类别癌症早筛服务各自的特性和复杂程度，癌症早筛服务可能涉及一项或多项医疗器械，一些更复杂的癌症早筛服务则要求医院或早筛服务提供商建立专门的实验室用以检验用户提供的样本。这类癌症早筛服务往往依托复杂的检测技术（如基因扩增技术（PCR）和高通量技术（NGS）），涉及IVD试剂等多项医疗器械且需要专门的检测设备，普通用户无法独立完成检测。以粪便样本类的肠癌早筛为例，较为基础的自检型FIT肠癌早筛服务所涉及的医疗器械通常仅包括一项便隐血检测试剂（第二类体外诊断试剂），用户可在家中自助采样后迅速得出检测结果，无需专业实验室的帮助；而在更复杂的采用PCR技术的FIT-DNA肠癌早筛服务的情境下，用户居家采样，但检测部分需要交付在专业实验室中完成，其中涉及的医疗器械则包括：①粪便检验预处理装置（第一类医疗器械）、②核酸提取或纯化试剂（第一类体外诊断试剂）、③FIT-DNA检测分析软件（第二类医疗器械）以及最核心的④FIT-DNA联合检测试剂盒（第三类体外诊断试剂）。这类癌症早筛服务由于涉及多项医疗器械，且必须通过实验室检验后得出早筛结果，其商业化模式更加多样，受到的政府监管也更为复杂。

从商业化模式上，癌症早筛行业与癌症辅助诊断、基因测序等其他IVD垂直领域有一定程度的相似和共通之处，最常见的商业化模式包括：①医院合作模式（包括IVD试剂+设备投放模式、共建实验室模式和第三方外包模式）以及②企业自建实验室模式（即Laboratory Developed Test，以下简称“LDT”）。以下将对以上几种常见商业化路径作出介绍，并对其各自的合规要点进行分析。

1. 医院合作模式

如上所述，复杂的癌症早筛服务通常包含IVD试剂等多项医疗器械和检测设备。对于较为复杂的基因癌症早筛服务，医院可以根据其自身检测实力和预计成本投入，在与外部癌症早筛服务提供商的合作中，选择不同的合作模式。医院合作模式可以根据企业在检测服务中的参与程度，由低到高分为①IVD试剂+设备投放模式、②共建实验室模式和③第三方外包检测模式。

(1)  IVD试剂+设备投放模式

在癌症早筛和基因检测等IVD垂直领域中，由企业向经销商和终端医院投放检测设备并销售IVD试剂是最常见的商业化模式。在该模式下，企业不参与医院内检测实验室的建设，仅负责向院内实验室投放检测设备并供应IVD试剂。

经销商和终端医院可以选择单独采购IVD试剂或检测设备，但在实践中，“试剂+设备”销售模式在IVD行业中也较为普遍，即企业通过经销商或直接向终端医院投放检测设备，以带动IVD试剂的销售，投放的形式包括租赁、免费使用、以成本价销售等。医院、第三方检测机构等终端客户出于设备购置资金紧张、设备采购招投标程序繁琐等原因，对该商业化模式也普遍接受。

(2)  共建实验室模式

共建实验室模式，指企业与医院合作，双方在医院内共建IVD实验室的模式。在这种模式下，企业不仅负责向院内实验室投放检测设备并供应IVD试剂，而且往往会协助医院从零开始建立院内检测实验室。国内的基因检测企业对共建实验室模式体现了极大的重视，如2020年在美上市的基因检测企业燃石医学（BNR.NASDAQ）和泛生子（GTH.NASDAQ）在IPO招股说明书中均提到，其计划进一步扩大与医院共建实验室的安排。

对医院而言，建立院内内部实验室对检测样本、检测信息和数据等方面具有更大的掌控力度；对于企业而言，与医院共建实验室的合作模式有效降低了企业的实验室建设支出和医疗服务合规成本，医院和企业因此在能够达到商业上的双赢。

(3) 第三方外包检测模式

除以上模式外，出于利润空间、政策导向和技术限制等因素，医院会将部分IVD检测服务外包或推荐至第三方检测机构，第三方检测机构在收到样本将开展检测后并向医院出具检测报告。一般而言，国内大型医院更倾向于采用共建实验室模式与检测企业开展合作，而国内小型医院由于资金和实力限制，更倾向于将检测服务外包给第三方检测机构。

2. 企业自建实验室模式（LDT模式）

企业自建实验室模式（即“LDT模式”），即企业自主建立检验实验室，并通过该实验室并基于该企业自有技术提供检测服务。在该模式下，用户一般不通过医院而是直接（或通过体检中心和保险公司等渠道）向癌症早筛企业购买早筛服务。癌症早筛企业自建的实验室收到检测样本后，将直接向用户出具的筛查报告。

相较于上述所述其他类型的商业化模式，LDT模式的首要特点在于企业不通过医院，而是独立面向用户开展检测服务。一般来说，癌症早筛行业开展LDT模式下的检测服务的驱动原因包括：①医院受资质、资金和技术实力所限无法自主开展的一些复杂检测服务；②检测服务中涉及的部分医疗器械（包括IVD试剂）尚未在药监部门完成注册，因此根据法规，医院被禁止购买该等医疗器械，进而无法开展相关检测服务；③企业自建实验室中的中心实验室模式由于样本量大，更易形成规模效应，进而降低检测成本。出于以上原因，LDT模式是国内新兴癌症早筛企业普遍采用的商业化路径之一。

二、不同商业化模式的合规要点

作为医疗器械行业的一部分，癌症早筛赛道的新兴企业必须遵守一些医疗器械行业共同的合规性要求，如医疗器械注册、生产资质、进出口、广告合规、网络销售资质、经销商经营资质、反商业贿赂规定、各地不同的“两票制”规定等。

本文受篇幅所限，本文主要对新兴的癌症早筛企业在商业化过程中可能遇到的重点合规问题进行分析，不再对IVD企业面对的共性合规问题进行赘述。关于对癌症早筛、基因检测和基因测序等IVD行业面对的基础性合规问题的探讨，请参见微信公众号“君合法律评论”发布的君合法评《IVD行业企业科创板上市重点关注法律问题简析》等相关文章。

1.  医院合作模式的合规要点

如上所述，医院合作模式是癌症早筛行业乃至整个IVD产业较为普遍的商业化路径，在IVD企业共同面对的合规要点之外，该商业化模式下还有以下特殊合规要点：

(1) “试剂+设备”销售模式是否构成《反不正当竞争法》下的商业贿赂

《中华人民共和国反不正当竞争法》第七条规定：“经营者在交易活动中，可以以明示方式向交易相对方支付折扣，或者向中间人支付佣金。经营者向交易相对方支付折扣、向中间人支付佣金的，应当如实入账。接受折扣、佣金的经营者也应当如实入账。”《国家工商行政管理局关于禁止商业贿赂行为的暂行规定》第八条规定：“经营者在商品交易中不得向对方单位或者其个人附赠现金或者物品。但按照商业惯例赠送小额广告礼品的除外。违反前款规定的，视为商业贿赂行为。”

根据以上规定，癌症早筛企业可以在“试剂+设备”销售模式中对交易对方给予折扣，但相关折扣必须以“明示方式”给予交易对方。此外，癌症早筛企业不得以赠与方式将设备投放给终端医院，以赠与之外的其他方式投放的，也应当如实在合同中约定并在财务账簿中记录。为进一步完善合规体系，建议企业避免涉及“假借租赁、捐赠、投放设备等形式，捆绑耗材和配套设备销售”²。如上文所述，癌症早筛企业向医院投放设备的成本基本需要通过后续试剂销售收回；在该情形下，企业前期投放的设备可能被视为后期销售试剂的搭售产品。

(2)“试剂+设备”销售模式是否构成《反垄断法》下的滥用市场支配地位

根据《中华人民共和国反垄断法》（以下简称“《反垄断法》”）的第十七条规定：“禁止具有市场支配地位的经营者从事下列滥用市场支配地位的行为：……（五）没有正当理由搭售商品，或者在交易时附加其他不合理的交易条件……”。

对于可能具有市场支配地位的癌症早筛企业，为保证其“试剂+设备”销售模式在《反垄断法》下的合规性，我们建议应尽量保证：①检测设备和试剂搭配使用具有客观关联性；②设备销售与试剂销售应分属不同的独立协议；且③企业不得强制经销商或终端客户购买其试剂且不得设定最低采购限额等条款。

2.  LDT模式的法律监管体系和合规实践

美国食品药品监督管理局（FDA）对LDT的定义为：“LDT是一种设计、生产并使用于同一个实验室的IVD检测³”，然而我国现行法律法规框架下对LDT的概念和范围尚未作出明确的定义和界定。根据国内市场惯例与业内共识，LDT模式一般用于指代上述在企业自建实验室中，通过未经注册为医疗器械的自研检测技术，提供检测服务的商业化模式。

在癌症早筛服务所涉及的多项医疗器械中，最核心的IVD试剂通常需要经过复杂且漫长的临床前研究、临床试验以及严格的注册审批程序，而在最终的注册审批前，癌症早筛企业不得向外部医疗机构销售IVD试剂。这就意味着，癌症早筛行业的企业需要在无营收、无利润的状况下运营三到五年才能获得首款检测服务的上市批准。在实践中，为缓解现金流压力、测试产品商业化潜力，处于商业化前阶段的癌症早筛企业通常会选择在获得药监部门的上市许可前，通过LDT模式向销售渠道或终端用户提供癌症早筛服务。

(1) 国内法律法规的监管体系

根据我们对现行法律法规的梳理总结以及与监管实践的理解，目前我国国务院、卫建委和药监局均未颁布明确定义及专门监管LDT模式的法律、法规或政策，但LDT模式下所涉及的医学检测实验室和IVD试剂等医疗器械仍受制于现有相关法律法规的管辖，例如：

《医疗机构管理条例》第十五条规定：“医疗机构执业，必须进行登记，领取《医疗机构执业许可证》”。提供LDT服务的检测机构属于《医疗机构诊疗科目名录》中第30类诊疗科目“医学检验科”，应当作为医疗机构执业登记并取得《医疗机构执业许可证》。

《医疗器械监督管理条例》第四十条规定：“医疗器械经营企业、使用单位不得经营、使用未依法注册、无合格证明文件以及过期、失效、淘汰的医疗器械”；此外，根据《关于加强临床使用基因测序相关产品和技术管理的通知》（食药监办械管[2014]25号），“基因测序诊断产品（包括基因测序仪及相关诊断试剂和软件），通过对人体样本进行体外检测，用于疾病的预防、诊断、监护、治疗监测、健康状态评价和遗传性疾病的预测等，符合医疗器械的定义，应作为医疗器械管理，并应按照《医疗器械监督管理条例》及相关产品注册的规定申请产品注册；未获准注册的医疗器械产品，不得生产、进口、销售和使用”。

综合以上，实施LDT服务的检测机构在实验室的设立和运营以及在提供LDT服务中使用的医疗器械分别受到严格监管，但通盘来看，具有鲜明行为特点的LDT模式本身却整体处于监管空白中，从而给癌症早筛企业的运营合规性带来挑战。例如，在IVD产品获得注册许可前，癌症早筛企业往往将自行研发和验证的IVD试剂，仅在其自建检测实验室内部使用且不作为商品出售给其它第三方检验机构、医院及个人，这一操作虽然具有合理性，但盖因相关法规付诸阙如，癌症早筛企业仍有可能因在实验室中使用未获准注册的医疗器械产品，从而遭到处罚。因此，泛生子、燃石医学以及诺辉健康均在其招股书的风险因素章节中对这一因监管空白带来的合规风险予以充分披露。

(2) IVD行业关于合规性的实践

如上所述，LDT模式经常被商业化前阶段的新兴IVD企业作为商业化试水的“权宜之计”，实践中存在大量癌症早筛机构以LDT形式（而非以经注册的IVD产品）对外提供癌症早筛服务的情况。比如，国内某著名体检中心曾在2018年上架一款“滴血验癌”的癌症早筛服务。该癌症早筛服务号称“抽取5ml全血，支付19800元，提前3-5年检测体内的18个高发癌种DNA，实现癌症的早筛早诊，为进一步治愈提供可能”。经媒体报道其技术不成熟、合规性差等负面信息后，该体检中心紧急下架了这款癌症早筛服务。但截至目前，国内癌症早筛领域尚未出现监管部门出面叫停LDT模式的监管案例。

然而值得注意的是，尽管多年来LDT模式处于监管真空之中，市场上已出现了加强监管的信号。2020年11月9日，国家药监局批准了诺辉健康旗下结直肠癌早筛产品常卫清®的创新三类医疗器械注册申请，批准用于癌症早筛，被称为“国内癌症早筛第一证”。此外，国家卫健委于2021年1月12日发布了《医疗器械临床使用管理办法》，其中明确了医疗机构在医疗器械评估、购进、安装及验收等环节中的职责，要求医疗机构建立医疗器械验收验证制度、临床使用风险管理制度等（详见本月报新法摘要部分）。以上动态体现了监管层对包括LDT实验室在内的医疗机构使用医疗器械合规性的关注，预示了监管部门加强对LDT监管的可能性。同时，在各路资本不断加码的情况下，癌症早筛赛道不断发展和扩张，我们可以预见野蛮生长的LDT模式将被迅速推向医疗领域的聚光灯下，接受来自社会各界针对其合规性的关注，采用LDT模式的癌症早筛企业也将面临飞速增加的合规化挑战。可见，对癌症早筛企业而言，合规化不仅是商业发展和业务扩张的前提，还是生存或灭亡的大哉问。

三、小结

囿于篇幅之限，本期专题先围绕以癌症早筛赛道为代表的新兴IVD行业的部分关键法律实务问题予以分析。关于癌症早筛赛道涉及到的一些其他问题，例如涉及到基因技术的癌症早筛行业所涉的外资准入健康以及相关人类遗传资源监管现状等，我们将在以后续专题中陆续展开讨论。

1.信息来源：http://mpa.zj.gov.cn/art/2020/11/20/art_1228989351_58923878.html

2.出自国家工商行政管理总局反垄断与反正当竞争执法[2017]136号文《关于进一步加强医药领域不正当竞争案件查处工作的通知》

3. https://www.fda.gov/medical-devices/vitro-diagnostics/laboratory-developed-tests

“A laboratory developed test (LDT) is a type of in vitro diagnostic test that is designed, manufactured and used within a single laboratory.”